JAMA子刊：科学家发现，非痴呆老年人的Aβ负荷也与认知能力有关，保持合理的Aβ负荷是维持认知健康到100岁的关键！

阿尔茨海默病（AD）的“淀粉样蛋白级联假说”认为，β淀粉样蛋白（Aβ）病理变化是下游神经纤维缠结（NFT）、神经元功能障碍和死亡的“起点”，目前，Aβ沉积根据Thal分期可分为5期：1期为Aβ刚沉积在新皮质，2期扩展至整个新皮质，3期扩展至间脑和纹状体等部位，4期扩展至脑干的核团，5期扩展至小脑等其他部位。

通常，AD患者的Aβ病理阶段为3期及以上，而70岁以下、无痴呆症状者则几乎或完全没有Aβ病变（Thal分期低于3期），但随着年龄增长，非痴呆者的平均Thal分期也会升高，并最终在约100岁时达到与AD患者相当的水平。

这些观察结果表明，Aβ病理变化并不一定会导致神经变性和痴呆，从而对“淀粉样蛋白级联假说”提出了挑战。然而，Thal分期仅反映了Aβ在不同脑区中随时间和空间进展的沉积模式，但没有考虑受累区域中Aβ病变的实际负荷。

在今天的《美国医学会杂志·神经病学》上，荷兰阿姆斯特丹自由大学的研究团队发表最新研究结果[1]，他们评估了95名百岁老人和38名AD患者的Aβ病理，发现约1/3的百岁老人具有高Aβ负荷，与AD患者相当，没有或较低Aβ负荷的百岁老人的认知能力明显高于Aβ负荷高者。这表明Aβ病理不是衰老的良性后果，不能推翻淀粉样蛋白级联假说。

研究还有一个有趣的发现，有5名百岁老人尽管有高Aβ负荷，但仍保持了较高的认知能力，与高Aβ负荷且认知能力低的相比，他们有更局限的tau病理。

这项研究中的95名百岁老人来自“100-plus”研究，其中71名女性，24名男性，中位死亡年龄为103.5岁。

Aβ病理涵盖了所有Thal分期，除了9人为0期外，其余均存在Aβ病理，中位分期为3期。有73人存在脑淀粉样血管病（CAA），主要处于1期。存在Aβ病理的百岁老人中，皮质Aβ负荷表现出与AD患者相似的时空分布模式，不过除了CA2区外，百岁老人的新皮质和内侧颞叶Aβ负荷均较低。

研究中的38名AD患者来自两个独立的AD队列，分别专注于研究患者的新皮质和内侧颞叶，中位Thal分期分别为5期和4期。

以AD队列前额叶皮质中最低的Aβ负荷（5.17%）作为临界值，研究人员将百岁老人分为3组：无Aβ负荷（9人，9%）、低Aβ负荷（53人，56%）和高Aβ负荷（33人，35%）。

无负荷组的Thal分期和CAA分期均为0期，阿尔茨海默病联合注册表-神经炎症斑块评分（CERAD-NP）也为0分；低负荷组中有20人Thal分期至少为3期，42人CAA至少为1期，22人CERAD-NP至少为1分；高负荷组中所有人的Thal分期至少为3期，CAA至少为1期的比例达到94%，CERAD-NP达到17分及以上的有97%。

低负荷和高负荷的百岁老人中，APOE基因型分布相似，但无Aβ负荷的百岁老人中携带保护性APOE ε2的更多。20名携带APOE ε2的百岁老人中，8人未受CAA影响，而携带APOE ε4的8名百岁老人中，5人为CAA 1期，3人为CAA 2期。

共有72名百岁老人有认知测试数据。与高负荷组相比，无负荷或低负荷组在执行能力和整体认知能力方面表现更好。其他新皮质区域Aβ负荷升高也与执行能力和整体认知能力下降相关。

鉴于新皮质，尤其是前额叶皮质是执行能力的主要调控区域，研究人员猜测，记忆能力可能会与海马的Aβ负荷有关。然而分析结果显示，海马的Aβ负荷也与执行能力和整体认知能力相关，尤其是CA3区Aβ阳性者，在各认知测试中的表现均较差，相比其他百岁老人，有更差的Thal分期、Braak分期、CERAD-NP、TDP-43分期和海马硬化。

另外，研究人员发现，20名高Aβ负荷的百岁老人中有5人的认知测试表现排在总体前25%，与同为高Aβ负荷但认知能力较差的其余人相比，他们的Braak神经纤维缠结分期、TDP-43分期更低，更低的Braak神经纤维缠结分期表明了更局限的tau病理发展。

综上所述，百岁老人脑中Aβ病理的积累并非衰老的良性后果，将Aβ负荷控制在合理范围内是维持认知健康直至高龄的关键。Aβ负荷水平的增加尤其影响执行能力相关脑区，这与年轻群体中的观察结果一致，表明随着年龄的增长，Aβ相关认知衰退的病理机制仍然存在，并提示减少Aβ积累的新疗法也可能对未患痴呆的百岁老人有益。

参考文献：

Rohde SK, Luimes MC, Lorenz LMC, et al. Amyloid-Beta Pathology and Cognitive Performance in Centenarians. JAMA Neurol. Published online June 30, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.1734